Cientistas da Escola de Gerontologia USC Leonard Davis descobriram uma ligação importante entre altos níveis de ferro no cérebro e danos nas células em pessoas que têm tanto a síndrome de Down quanto a doença de Alzheimer.
No estudo, os pesquisadores observaram que os cérebros de pessoas diagnosticadas com síndrome de Down e Alzheimer (DSAD) apresentavam o dobro de ferro e mais sinais de danos oxidativos nas membranas das células em comparação com os cérebros de indivíduos com Alzheimer apenas ou sem nenhum dos diagnósticos. Esses resultados indicam um processo específico de morte celular mediado pelo ferro, ajudando a entender por que os sintomas de Alzheimer aparecem mais cedo e com mais gravidade em quem tem síndrome de Down.
“Essa é uma pista importante que explica as mudanças únicas e precoces que observamos nos cérebros de pessoas com síndrome de Down que desenvolvem Alzheimer”, disse Max Thorwald, autor principal do estudo e bolsista pós-doutoral. “Sabemos há muito tempo que pessoas com síndrome de Down têm mais chances de desenvolver Alzheimer, mas agora começamos a entender como o aumento de ferro no cérebro pode agravar a situação.”
Relação entre síndrome de Down e Alzheimer
A síndrome de Down é causada por uma terceira cópia extra do cromossomo 21, chamado de trissomia. Esse cromossomo contém o gene para a proteína precursora de amiloide, ou APP, que está envolvida na produção da proteína amiloide-beta (Aβ), que forma placas típicas no cérebro de pessoas com Alzheimer.
Como pessoas com síndrome de Down têm três cópias do gene APP em vez de duas, elas tendem a produzir mais dessa proteína. Aos 60 anos, cerca de metade das pessoas com síndrome de Down mostram sinais de Alzheimer, cerca de 20 anos mais cedo do que a população geral.
“Isso torna essencial entender a biologia da síndrome de Down para a pesquisa sobre Alzheimer”, afirmou Finch, autor sênior do estudo.
Descobertas apontam para a ferroptose
A equipe de pesquisa analisou tecidos cerebrais doados por indivíduos com Alzheimer, DSAD e aqueles que não tinham nenhum diagnóstico. Eles focaram no córtex pré-frontal, uma área do cérebro ligada ao pensamento, planejamento e memória, e fizeram descobertas relevantes:
- Níveis de ferro muito mais altos em cérebros DSAD: Em comparação aos outros grupos, os cérebros DSAD apresentaram o dobro de ferro no córtex pré-frontal. Os cientistas acreditam que esse excesso vem de pequenas falhas em vasos sanguíneos do cérebro, chamadas microbleeds, que ocorrem com mais frequência em DSAD e estão ligadas a maiores quantidades de APP.
- Mais danos nas membranas ricas em lipídios: As membranas celulares são compostas por substâncias gordurosas chamadas lipídios e podem ser facilmente danificadas por estresse químico. Nos cérebros DSAD, a equipe encontrou mais subprodutos desse tipo de dano, conhecido como peroxidação lipídica, em comparação com os cérebros apenas de Alzheimer ou controle.
- Defesas antioxidantes enfraquecidas: O trabalho mostrou que a atividade de várias enzimas fundamentais que protegem o cérebro de danos oxidativos e ajudam a reparar membranas celulares era menor nos cérebros DSAD, especialmente em áreas das membranas chamadas balsas lipídicas.
Essas descobertas sugerem um aumento na ferroptose, um tipo de morte celular caracterizada por peroxidação lipídica dependente de ferro. Thorwald explicou que “essencialmente, o ferro se acumula, provoca oxidação, danifica as membranas celulares e sobrecarrega a capacidade da célula de se proteger.”
Balsas lipídicas: foco das mudanças no cérebro
Os pesquisadores prestaram atenção especial às balsas lipídicas, pequenas partes da membrana celular do cérebro que desempenham funções fundamentais na sinalização celular e regulam como proteínas como a APP são processadas. Eles encontraram que nos cérebros DSAD, as balsas lipídicas apresentavam muito mais danos oxidativos e menos enzimas protetoras em comparação aos cérebros de Alzheimer ou saudáveis.
Essas balsas lipídicas mostraram também atividade aumentada da enzima β-secretase, que interage com a APP para produzir proteínas Aβ. A união entre mais danos e mais produção de Aβ pode promover o crescimento de placas amiloides, acelerando a progressão do Alzheimer em pessoas com síndrome de Down, segundo Finch.
Casos raros de variantes da síndrome de Down oferecem insights
A equipe também estudou casos raros de indivíduos com síndrome de Down “mosaic” ou “parcial”, em que a terceira cópia do cromossomo 21 está presente apenas em células específicas do corpo. Esses indivíduos tinham níveis mais baixos de APP e ferro em seus cérebros e tendiam a viver mais. Em contrapartida, pessoas com trissomia 21 completa e DSAD tinham esperanças de vida mais curtas e maiores níveis de danos cerebrais.
“Esses casos apoiam a ideia de que a quantidade de APP – e o ferro associado a ela – é crucial na progressão da doença”, afirmou Finch.
O futuro das pesquisas
A equipe acredita que suas descobertas podem ajudar a guiar futuros tratamentos, especialmente para pessoas com síndrome de Down que têm alto risco de Alzheimer. Pesquisas iniciais em camundongos sugerem que tratamentos quelantes de ferro, em que medicamentos se ligam aos íons de metal e permitem que sejam eliminados do corpo, podem reduzir indicadores da patologia de Alzheimer, observou Thorwald.
“Medicamentos que removem ferro do cérebro ou ajudam a fortalecer os sistemas antioxidantes podem oferecer novas esperanças”, comentou Thorwald. “Estamos percebendo a importância de tratar não apenas as placas amiloides, mas também os fatores que podem estar acelerando o desenvolvimento dessas placas.”
